مقایسه سه ضداستفراغ پرمصرف : ماروپیتانت، اندانسترون و متوکلوپرامید

مقدمه

استفراغ یکی از شایع‌ترین علائم مراجعه در طب حیوانات کوچک است و می‌تواند در اثر طیف وسیعی از عوامل، از اختلالات ساده گوارشی تا بیماری‌های سیستمیک و مسمومیت‌ها، ایجاد شود. کنترل استفراغ بخشی از درمان حمایتی بسیاری از بیماران است و می‌تواند به کاهش از دست رفتن مایعات و الکترولیت‌ها و بهبود آسایش بیمار کمک کند؛ با این حال، درمان ضد‌استفراغ جایگزین تشخیص و درمان علت زمینه‌ای نیست.

ماروپیتانت، اندانسترون و متوکلوپرامید سه داروی مهم مورد استفاده در کنترل تهوع و استفراغ در دامپزشکی هستند که اهداف فارماکولوژیک متفاوتی را در شبکه عصبی کنترل استفراغ هدف قرار می‌دهند. تفاوت در محل و نوع اثر این داروها می‌تواند بر انتخاب آن‌ها در شرایط مختلف بالینی تأثیر بگذارد.

فیزیولوژی رفلکس استفراغ

استفراغ حاصل فعال‌شدن یک شبکه عصبی پیچیده است و محرک‌های مختلف می‌توانند از مسیرهای متفاوتی وارد این شبکه شوند.

یکی از این مسیرها از دستگاه گوارش آغاز می‌شود؛ تحریک شیمیایی یا مکانیکی مخاط می‌تواند باعث آزادشدن سروتونین (5-HT) از سلول‌های انتروکرومافین و فعال‌شدن گیرنده‌های 5-HT3 در پایانه‌های واگ شود.

مسیر دیگر از chemoreceptor trigger zone (CTZ) و به‌ویژه area postrema عبور می‌کند. این ناحیه به دلیل نفوذپذیری بیشتر سد خونی ـ مغزی می‌تواند به برخی مواد موجود در گردش خون حساس باشد و گیرنده‌هایی مانند D2، 5-HT3 و NK1 در آن نقش دارند.

سیستم دهلیزی نیز در تهوع و استفراغ ناشی از حرکت اهمیت دارد و اطلاعات آن از طریق مسیرهای عصبی مرتبط با دستگاه دهلیزی به شبکه کنترل استفراغ منتقل می‌شود.

این ورودی‌های مختلف در ساختارهایی از جمله nucleus tractus solitarius (NTS) و سایر بخش‌های شبکه ساقه مغز با یکدیگر تعامل دارند. گیرنده NK1 و لیگاند آن، Substance P، در چندین بخش مهم این شبکه حضور دارند. به همین دلیل، مهار NK1 می‌تواند طیف نسبتاً گسترده‌ای از محرک‌های استفراغ‌زا را مهار کند.

ماروپیتانت

ماروپیتانت یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده neurokinin-1 (NK1) و نخستین داروی این کلاس است که برای استفاده دامپزشکی توسعه و ثبت شد.

Substance P نوروپپتیدی است که در دستگاه گوارش و سیستم عصبی مرکزی وجود دارد و با اتصال به گیرنده NK1 در انتقال سیگنال‌های مرتبط با استفراغ نقش دارد. ماروپیتانت با مهار این گیرنده، انتقال سیگنال در بخش‌های مهم شبکه کنترل استفراغ را کاهش می‌دهد.

یکی از ویژگی‌های مهم ماروپیتانت، طیف نسبتاً وسیع اثر آن است. در مطالعات تجربی در سگ، این دارو توانسته است استفراغ ناشی از محرک‌هایی با مکانیسم‌های متفاوت، از جمله آپومورفین و اپیکا، را مهار کند.

ماروپیتانت همچنین برای پیشگیری از motion sickness در سگ کاربرد دارد؛ موضوعی که آن را از بسیاری از داروهای ضداستفراغ دیگر متمایز می‌کند.

از نظر فارماکوکینتیک، نیمه‌عمر ماروپیتانت در سگ نسبت به متوکلوپرامید و اندانسترون طولانی‌تر است و این موضوع می‌تواند امکان استفاده با فواصل دوزی طولانی‌تر را در برخی رژیم‌های درمانی فراهم کند.

اندانسترون

اندانسترون یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده 5-HT3 است.

در دستگاه گوارش، تحریک مخاط می‌تواند موجب آزادشدن سروتونین از سلول‌های انتروکرومافین شود. سروتونین با فعال‌کردن گیرنده‌های 5-HT3 در پایانه‌های عصبی واگ می‌تواند سیگنال استفراغ را آغاز یا تقویت کند. گیرنده‌های 5-HT3 در بخش‌هایی از سیستم عصبی مرکزی، از جمله نواحی مرتبط با CTZ و NTS، نیز وجود دارند.

اندانسترون با مهار این گیرنده‌ها می‌تواند انتقال سیگنال سروتونرژیک را در هر دو سطح محیطی و مرکزی کاهش دهد.

یکی از کاربردهای مهم این دارو، کنترل تهوع و استفراغ مرتبط با محرک‌های سروتونرژیک، از جمله برخی پروتکل‌های شیمی‌درمانی است. با این حال، پاسخ به اندانسترون به علت زمینه‌ای استفراغ و گونه حیوان نیز بستگی دارد.

متوکلوپرامید

متوکلوپرامید از نظر فارماکولوژیک با دو داروی دیگر تفاوت مهمی دارد، زیرا علاوه بر اثر ضد‌استفراغ، اثر پروکینتیک نیز دارد.

اثر ضد‌استفراغ مرکزی آن عمدتاً از طریق آنتاگونیسم گیرنده‌های D2 در CTZ ایجاد می‌شود. این دارو همچنین در دستگاه گوارش با افزایش فعالیت کولینرژیک، به‌ویژه در بخش فوقانی دستگاه گوارش، باعث افزایش حرکات و تخلیه معده می‌شود.

متوکلوپرامید علاوه بر آنتاگونیسم D2، دارای فعالیت آنتاگونیستی روی 5-HT3 و فعالیت آگونیستی روی 5-HT4 نیز هست؛ با این حال، اهمیت این مکانیسم‌ها به گونه و دوز دارو وابسته است و اثر اصلی آن را نباید با داروهای اختصاصی 5-HT3 مانند اندانسترون یکسان دانست.

اثر پروکینتیک متوکلوپرامید می‌تواند در بیمارانی که کاهش حرکات بخش فوقانی دستگاه گوارش دارند یک مزیت باشد، اما هم‌زمان یک محدودیت مهم نیز ایجاد می‌کند: در صورت وجود یا شک به انسداد مکانیکی یا سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش، این دارو نباید استفاده شود.

شواهد مقایسه‌ای

۱. مقایسه پاسخ به محرک‌های مرکزی و محیطی در سگ

در مطالعه Sedlacek، اثر ماروپیتانت، متوکلوپرامید، اندانسترون و چند داروی دیگر در برابر دو محرک استفراغ‌زا در سگ بررسی شد: آپومورفین به‌عنوان محرکی با اثر عمدتاً مرکزی و شربت اپیکا به‌عنوان محرکی با اثر عمدتاً محیطی.

ماروپیتانت در هر دو مدل مؤثر بود.

در مدل آپومورفین، ماروپیتانت و متوکلوپرامید نسبت به اندانسترون اثربخشی بیشتری داشتند؛ در مدل اپیکا، ماروپیتانت و اندانسترون عملکرد بهتری نسبت به متوکلوپرامید نشان دادند.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که ماروپیتانت می‌تواند طیف نسبتاً گسترده‌ای از محرک‌های استفراغ‌زا را پوشش دهد، در حالی که میزان اثر داروهای مختلف بسته به مسیر غالب تحریک استفراغ متفاوت است.

نکته مهم این است که این مطالعه به‌تنهایی ثابت نمی‌کند یک دارو در تمام شرایط بالینی بر دیگری برتری دارد؛ بلکه تفاوت در پاسخ به دو مدل تجربی مشخص را نشان می‌دهد.

۲. مقایسه در پارووایرال آنتریت سگ

در مطالعه Yalcin، اثربخشی ماروپیتانت، اندانسترون و متوکلوپرامید در سگ‌های مبتلا به canine parvoviral enteritis مقایسه شد.

هر سه دارو باعث کاهش شدت استفراغ شدند و تعداد دفعات استفراغ نیز در روند درمان کاهش یافت. با این حال، تفاوت معنی‌داری در اثربخشی ضد‌استفراغی سه دارو مشاهده نشد.

بنابراین، در این مدل بالینی از پارووایرال آنتریت، هیچ‌یک از سه دارو برتری مشخصی نسبت به دو داروی دیگر نشان نداد.

این مطالعه همچنین نشان می‌دهد که تفاوت‌های فارماکولوژیک میان داروها لزوماً در هر بیماری به تفاوت قابل‌توجه در نتیجه بالینی منجر نمی‌شود.

۳. مطالعه دگزمدتومیدین در گربه‌ها

در مطالعه‌ای که در سال 2025 منتشر شد، اثر ماروپیتانت، اندانسترون و متوکلوپرامید در پیشگیری از استفراغ القاشده توسط دگزمدتومیدین در 64 گربه سالم بررسی شد. این گربه‌ها برای جراحی انتخابی مراجعه کرده بودند.

هر سه دارو در مقایسه با گروه کنترل دریافت‌کننده سالین باعث کاهش معنی‌دار استفراغ شدند و بین سه گروه درمانی تفاوت معنی‌داری در پیشگیری از استفراغ مشاهده نشد.

همچنین در علائمی مانند sialorrhea و lip licking تفاوت معنی‌داری میان گروه‌های درمانی مشاهده نشد.

بنابراین، در مدل خاص استفراغ القاشده با دگزمدتومیدین در گربه‌های سالم، هر سه دارو اثر ضد‌استفراغی نشان دادند، اما برتری مشخصی میان آن‌ها مشاهده نشد.

۴. مطالعه شاخص‌های تهوع در سگ

یکی از مطالعات مهم برای مقایسه این سه دارو، مطالعه Kenward با طراحی blinded crossover در سگ بود.

در این مطالعه از یک مدل low-dose cisplatin برای ایجاد تهوع و استفراغ استفاده شد. از آنجا که حیوان نمی‌تواند تجربه ذهنی تهوع را مستقیماً بیان کند، پژوهشگران علاوه بر رفتارهای مرتبط با nausea، غلظت پلاسمایی arginine vasopressin (AVP) و cortisol را نیز به‌عنوان شاخص‌های فیزیولوژیک احتمالی تهوع بررسی کردند.

در این مدل، اندانسترون بیشترین اثر را بر شاخص‌های مرتبط با تهوع نشان داد. افزایش AVP و cortisol با اندانسترون مهار شد، در حالی که ماروپیتانت اثر محدودتری داشت و متوکلوپرامید اثر محافظتی قابل‌توجهی بر این شاخص‌ها نشان نداد.

از نظر رفتارهای مرتبط با nausea نیز اندانسترون بیشترین کاهش را ایجاد کرد.

بنابراین، در این مدل خاص از تهوع و استفراغ ناشی از cisplatin در سگ، اندانسترون از نظر شاخص‌های بررسی‌شده عملکرد بهتری نسبت به دو داروی دیگر داشت.

این نتیجه نباید به‌عنوان اثبات برتری عمومی اندانسترون در تمام علل تهوع و استفراغ تفسیر شود؛ زیرا مکانیسم و شدت استفراغ در بیماری‌های مختلف متفاوت است.

این مطالعه همچنین نیمه‌عمر پایانی تقریبی 1.2 ساعت برای اندانسترون، 5.6 ساعت برای ماروپیتانت و 0.9 ساعت برای متوکلوپرامید گزارش کرد.

عوارض و ملاحظات ایمنی

ماروپیتانت

ماروپیتانت در سگ و گربه عموماً تحمل‌پذیری خوبی دارد. یکی از عوارض شناخته‌شده در تزریق زیرجلدی، درد یا ناراحتی محل تزریق است.

در برخی شرایط، به‌ویژه در تجویز وریدی، سرعت تزریق و وضعیت همودینامیک بیمار باید مورد توجه قرار گیرد و دارو مطابق دستورالعمل فرآورده تجویز شود.

اندانسترون

اندانسترون معمولاً تحمل‌پذیری خوبی دارد و به دلیل اختصاصیت نسبتاً بالای آن برای گیرنده 5-HT3، عوارض خارج از هدف آن نسبتاً محدود است.

با این حال، مانند هر داروی دیگری، احتمال بروز عوارض وجود دارد و انتخاب آن باید با توجه به وضعیت بالینی بیمار، بیماری‌های همراه و سایر داروهای مصرفی انجام شود.

برخلاف متوکلوپرامید، علائم اکستراپیرامیدال جزء عوارض شاخص و معمول اندانسترون در دامپزشکی محسوب نمی‌شوند.

متوکلوپرامید

مهم‌ترین نکته ایمنی متوکلوپرامید، ترکیب اثر ضد‌استفراغ مرکزی و اثر پروکینتیک آن است.

در صورت وجود یا شک به انسداد مکانیکی یا سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش، متوکلوپرامید نباید استفاده شود.

همچنین به دلیل اثرات دوپامینرژیک مرکزی، علائم عصبی و رفتاری، از جمله agitation، tremor و سایر واکنش‌های اکستراپیرامیدال، به‌ویژه در برخی دوزها و بیماران، ممکن است رخ دهد.

در گربه‌ها نیز پاسخ ضد‌استفراغی متوکلوپرامید ممکن است نسبت به سگ محدودتر باشد؛ بنابراین گونه حیوان باید در انتخاب دارو در نظر گرفته شود.

چگونه بین این سه دارو انتخاب کنیم؟

انتخاب داروی ضد‌استفراغ نباید صرفاً بر اساس این اصل باشد که «کدام دارو قوی‌تر است». علت زمینه‌ای، گونه، شدت بیماری، وجود یا عدم وجود انسداد گوارشی، احتمال تهوع، بیماری‌های همراه و هدف درمانی باید در تصمیم‌گیری دخالت داشته باشند.

ماروپیتانت

زمانی گزینه مهمی است که به دنبال مهار طیف نسبتاً وسیعی از محرک‌های استفراغ‌زا هستیم. همچنین برای پیشگیری از motion sickness در سگ کاربرد مشخصی دارد.

اندانسترون

به‌خصوص زمانی مورد توجه است که مسیرهای سروتونرژیک در ایجاد تهوع و استفراغ اهمیت داشته باشند، از جمله در برخی شرایط مرتبط با شیمی‌درمانی. در مدل low-dose cisplatin در سگ نیز بیشترین اثر ضدتهوع و ضد‌استفراغ را میان سه داروی مورد مطالعه نشان داد.

متوکلوپرامید

زمانی می‌تواند مزیت داشته باشد که علاوه بر کنترل استفراغ، اثر پروکینتیک بر دستگاه گوارش فوقانی نیز مورد نیاز باشد. با این حال، پیش از استفاده باید احتمال انسداد مکانیکی یا سوراخ‌شدگی گوارشی در نظر گرفته شود و بیمار از نظر عوارض عصبی پایش شود.

نکته نهایی

هیچ‌یک از این سه دارو را نمی‌توان در تمام شرایط به‌عنوان «بهترین ضد‌استفراغ» معرفی کرد.

شواهد تجربی نشان می‌دهند که:

• ماروپیتانت می‌تواند طیف نسبتاً وسیعی از محرک‌های استفراغ‌زا را مهار کند و در پیشگیری از motion sickness در سگ نیز کاربرد دارد.
• اندانسترون در مدل‌های مرتبط با تحریک سروتونرژیک و به‌ویژه مدل cisplatin، اثر قابل‌توجهی بر تهوع و استفراغ نشان داده است.
• متوکلوپرامید علاوه بر اثر ضد‌استفراغ، ویژگی پروکینتیک دارد که می‌تواند در بعضی بیماران مزیت باشد، اما هم‌زمان محدودیت‌های مهمی نیز ایجاد می‌کند.
• در برخی بیماری‌های بالینی، مانند پارووایرال آنتریت، هر سه دارو می‌توانند اثربخشی مشابهی داشته باشند.
• در برخی مدل‌های تجربی نیز تفاوت معنی‌داری میان سه دارو مشاهده نشده است.

بنابراین، انتخاب داروی ضد‌استفراغ باید بر اساس علت احتمالی استفراغ، گونه، هدف درمان، وضعیت حرکات گوارشی و ملاحظات ایمنی بیمار انجام شود، نه بر اساس یک قاعده ثابت برای همه بیماران.

منابع

1. Sedlacek HS, Ramsey DS, Boucher JF, Eagleson JS, Conder GA, Clemence RG. Comparative efficacy of maropitant and selected drugs in preventing emesis induced by centrally or peripherally acting emetogens in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 2008;31(6):533–537. doi:10.1111/j.1365-2885.2008.00991.x.
2. Yalcin E, Keser GO. Comparative efficacy of metoclopramide, ondansetron and maropitant in preventing parvoviral enteritis-induced emesis in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 2017. doi:10.1111/jvp.12396.
3. Gölgeli Bedir A, Yanmaz LE, Okur S, et al. The Effect of Maropitant, Ondansetron and Metoclopramide on Dexmedetomidine-Induced Vomiting in Cats. Veterinary Medicine and Science. 2025. doi:10.1002/vms3.70152.
4. Kenward H, Elliott J, Lee T, Pelligand L. Anti-nausea effects and pharmacokinetics of ondansetron, maropitant and metoclopramide in a low-dose cisplatin model of nausea and vomiting in the dog: a blinded crossover study. BMC Veterinary Research. 2017;13:244. doi:10.1186/s12917-017-1156-7.
5. Merck Veterinary Manual. Drugs Used to Control or Stimulate Vomiting in Monogastric Animals.
6. Merck Veterinary Manual. Gastrointestinal Prokinetic Drugs Used in Monogastric Animals.